Séraphine är den sanna historien om en medelålders kvinna som arbetar som hembiträde i en liten stad i Frankrike. Hon anses vara lite egen, och sin lediga tid ägnar hon åt måleri. Av en händelse får den tyske konstkritikern Uhde syn på en av hennes säregna målningar. Han blir djupt tagen av hennes bilder och uppmuntrar henne. När första världskriget bryter ut kommer de ifrån varandra. Séraphine fortsätter att måla och återigen av en slump träffas de igen. Uhde tar Séraphine under sina vingars beskydd medan hon målar några av sina mest fantastiska verk, men med tiden sjunker hon allt längre in i galenskapen.