Sophia Bush är född och uppvuxen i Pasedena, Kalifornien. Hennes första kontakt med skådespeleriet fick hon i skolpjäser på high school. Sophia medverkade för första gången på film i en liten roll i komedin Van the Man från 2002, men det var i den amerikanska tonårsserien One Tree Hill som hon 2003 fick sitt genombrott. One Tree Hill jämförs ofta med den hyllade serien The O.C. och har rönt stora framgångar. Sophia medverkade före One Tree Hill i en pytteroll som Ray Liottas dotter i HBO-thrillern In the Heat of Fire och i en större roll i independent-dramat Learning Curves.

Efter One Tree Hill har Bush landat en av huvudrollerna i den ännu ej i Sverige visade Supercross från 2005, tillsammans med en rad andra mindre etablerade skådespelare. Närmast kan Bush under 2006 ses i rysarthrillern Stay Alive och i den romantiska komedin John Tucker Must Die. Av dessa tycks John Tycker Must Die, med den etablerade Betty Thomas som regissör, vara den film som bäst kan ge hennes vidare karriär en skjuts framåt. Det är i dagsläget okänt när och om dessa två filmer får svensk biopremiär.

Sophia var nära att få rollen som Kate Brewster i Terminator 3: Rise of the Machines (2003). Hon var med på plats vid filminspelningen i flera dagar innan regissören Jonathan Mostow beslöt att byta ut henne mot Claire Danes. Mostows förklaring ska ha varit att Sophia ansågs för ung för rollen.

Sophia hade tills nyligen (september 2005) ett förhållande med sin motspelare Chad Michael Murray som Lucas i One Tree Hill.