Berättelsen utspelar sig i den isolerade vildmarken i de sydvästra delarna av USA 1885. Här råder laglösheten och i The Missing får vi se hur Maggie Gilkeson (Cate Blanchett) och hennes far Jones (Tommy Lee Jones) återförenas till följd av en hotande katastrof. Maggie är en hårt arbetande ung kvinna som ägnar stor del av sin tid åt att ta hand om sina två döttrar, tonåriga Lilly (Evan Rachel Wood) och hennes yngre syster Dot (Jenna Boyd). För att försörja sig och sin familj brukar Maggie jorden men hon ägnar sig också åt healing. En dag återvänder Maggies far Jones, som lämnade henne då hon var barn och sedan har tillbringat 20 år tillsammans med Apacheindianerna. Maggie avvisar honom och inte förrän Lilly förs bort av Pesh-Chidin (Eric Schweig), en psykopat och mördare med mystiska krafter, vänder sig Maggie till sin far för att få hjälp att hitta sin dotter. Mördaren och hans medbrottslingar rör sig i det öde landskapet där de kidnappar tonårsflickor för att sälja dessa som slavar till Mexiko och i deras spår följer död och skräck. I en strid mot tiden kämpar Maggie och Jones för att dels lära sig att lita på varandra, dels se till att nå den mexikanska gränsen före kidnapparna – det vill säga innan det är för sent och Lilly är borta för alltid.