Scream 3 tar vid där tvåan slutade. Den här uppföljaren startar med gänget från Woodsboro som nu befinner sig i Kalifornien. Sidney Prescott lever isolerat, medan resten av gänget är involverat i produktionen av den nya Stab 3, baserad på händelserna vid Woodsboro-morden.

När en mystisk mördare börjar döda besättningen i Stab 3, blir allt alldeles för bekant för alla inblandade. Sidney tvingas ut från sitt gömställe och spelet börjar om igen, den här gången med det mest blodisande slutet hittills.