För att undvika att kvinnan i hans liv faller för en annan man, måste Charlie Logan bryta förbannelsen som gjort honom så populär bland singelkvinnor: "Ligg en gång med Charlie och nästa man du möter kommer att bli mannen i ditt liv."

Dane Cook spelar Charlie "Chuck" Logan. En tandläkare på jakt efter kvinnan i sitt liv. Chucks bäste vän, den mer ytlige och kvinnofixerade plastikkirurgen Stu, gör oftast mer skada än nytta i sina försök att hjälpa Chuck. När ryktet om Chucks förbannelse sprider sig, står kvinnorna på kö för att få en natt med honom. Men Chuck vill inte ha "one night stands". Han vill finna kärleken. På ett bröllop möter han den klumpiga och svårflirtade Cam Wexler (Jessica Alba). Chuck blir blixtförälskad men om han ligger med Cam gör ju förbannelsen att Cam möter en annan man...