Under demonstrationen av det nya virtual reality-spelet eXistenZ drar plötsligt en person i publiken fram en pistol gjord av brosk och ben och skjuter mot den unga och vackra spelkonstruktören Allegra Geller (Jennifer Jason Leigh) samtidigt som han skriker "Death to the demoness Allegra Geller! Death to eXistenZ!". Attentatet misslyckas dock och hon och säkerhetsvakten (Jude Law senast sedd i A.I. och Enemy at the Gates) som skulle skyddat henne måste fly. De har blivit förrådda, och lösningen finns någonstans i spelet eXistenZ. De pluggar in sig och börjar spela och förflyttas till en bisarr verklighet där till och med en lunchspecial kan bli ett dödligt vapen, och tvåhövdade ödlor tillhör vardagen.

eXistenZ påminner väldigt mycket om Matrix i det att varken åskådarna eller karaktärerna i spelet/filmen kan lita på vad som är verkligt och vad som är falskt. Inte heller kan huvudpersonerna lita på någon: ingen verkar vara den de utger sig för att vara. Enda sättet att överleva är att vara konstant paranoid och att beväpna sig mer än de andra.

David Cronenbergs högst egna stil präglar filmen med en bisarr blandning av högteknologi och biologi, mångbottnad handling och ett stänk mörk humor som lättar upp. Cronenberg är mest känd för udda skräckfilmer som Naked Lunch, Videodrome, Dead Ringers och den kontroversiella Crash. eXistenZ fortsätter i samma stil som dessa filmer. Verkligheten ter sig inte heller lika självklar efter att man sett eXistenZ.